La giovane Elizabeth Swann (Keira Knightley), figlia del Governatore della città di Port Royal, possiede un misterioso medaglione dorato dalla forma di teschio, ritrovato da lei all'età di otto anni sul corpo di Will Turner (Orlando Bloom), un ragazzino abbandonato vicino al relitto di una nave affondata dai pirati. Sono passati anni da quel giorno ed Elizabeth vive felice nella sua casa coloniale, mentre Will ha trovato un impiego presso il fabbro della città. Tra Elizabeth e Will c'è un'attrazione reciproca, ma la differenza di rango frena entrambi i giovani. D'altra parte, il padre di Elizabeth (Jonathan Pryce) preme affinché lei vada in sposa al Commodoro Norrington (Jack Davenport).

In giorno in cui il Commodoro chiede ad Elizabeth di sposarlo, la pacifica routine di Port Royal viene turbata dall'arrivo di uno strampalato ed ironico pirata di nome Jack Sparrow (Johnny Depp), il quale, dopo un lungo inseguimento ed un duello con Will (il quale odia con tutte le forze i pirati perchè gli avrebbero ucciso il padre), viene catturato da Norrington ed imprigionato in attesa dell'esecuzione. Quella stessa notte una nave pirata, la Perla Nera, comandata dal terribile Capitan Barbossa (Geoffrey Rush), assale Port Royal; le difese della città crollano dopo un breve combattimento dato che la ciurma assalitrice sembra essere invulnerabile alle normali armi. Un gruppo di filibustieri riesce a raggiungere la casa di Elizabeth e la cattura, ma quest'ultima invoca il diritto al "parler", chiedendo di parlamentare con Barbossa. La giovane viene così condotta a bordo della Perla Nera dove riesce, in cambio del medaglione di Will, a negoziare la cessazione delle ostilità: l'accordo viene accettato, ma Elizabeth viene rapita e costretta ad allontanarsi con la Perla Nera.

Saputo del rapimento, Will Turner si introduce nelle prigioni della città con l'intento di liberare Jack Sparrow, l'unico in grado di intraprendere un inseguimento via mare. Jack era il capitano della Perla Nera, ma un giorno la sua ciurma, giudata da Barbossa, ammutinò, lasciando il filibustiere su di un'isola deserta a morire di fame e di stenti. Jack quindi ha il desiderio di riprendersi la sua nave, ma sa che lui ed un fabbro nulla possono contro la Perla Nera ed il suo equipaggio: accetta la proposta del giovane solo dopo aver scoperto che Will fa di cognome Turner. I due rubano con uno stratagemma la più veloce nave della marina inglese, l'Interceptor, e partono alla volta di Tortuga, inseguiti a loro volta dal Commodoro Norrington.

Nel frattempo, la ragazza scopre che Barbossa e la sua ciurma sono in realtà Non-Morti, condannati a non sentire più emozioni e sensazioni, ed a patire fame e sete eterna. Solo la luce della Luna li rivela per quello che sono realmente. La causa di questa maledizione sta nel fatto che i pirati hanno rubato gli 800 pezzi d'oro del tesoro di Cortés, protetti da un maleficio azteco. Solo dopo aver riunito tutti i pezzi (il medaglione di Elizabeth era l'ultimo) ed averli bagnati con il sangue di un Turner, la maledizione potrà essere sciolta. Elizabeth aveva infatti detto di chiamarsi Turner, pensando che i pirati volessero rapirla in quanto figlia del Governatore Swann. Si viene così a sapere che il padre del giovane fabbro è il pirata "Sputafuoco" Bill Turner, relegato da Barbossa negli abissi perché dapprima si era opposto all'ammutinamento e perché in seguito propose di restituire il tesoro di Cortés, prima che la ciurma si rendesse conto della maledizione. Anche Will viene a sapere da Jack che suo padre era un pirata, ma non gli vuole credere.

Intanto Jack e Will giungono a Tortuga, covo dei pirati, dove arruolano una variegata e male assortita ciurma al soldo del bizzarro Mastro Gibbs (Kevin McNally). Con questo insolito equipaggio, i due arrivano all'Isla de Muerta, dove è custodito il forziere del tesoro maledetto. Nel frattempo Barbossa e la sua ciurma riuniscono tutte le monete d'oro nel forziere ma, versata una goccia del sangue di Elizabeth nel forziere, la maledizione non scompare. Will e Jack riescono, approfittando della confusione, a portare in salvo Elizabeth, ma dopo una battaglia con la Perla Nera, Jack ed Elizabeth vengono catturati ed abbandonati sulla stessa isola deserta dove Jack venne abbandonato la prima volta. Will viene preso in ostagio da Barbossa perchè, per salvare Elizabeth, si rivela come Turner, e condotto all'Isla de Muerta per essere sacrificato.

Elizabeth e Jack vengono trovati da Norrington e si dirigono con quest'ultimo verso l'Isla de Muerta. Jack entra nella grotta dove è celato il forziere e dove sta per essere sacrificato Will, convincendo Barbossa ed i pirati ad affrontare Norrington prima di sacrificare Will, perchè sono ancora invulnerabili. I pirati Non-Morti accettano la proposta ed escono a combattere contro il Commodoro Norrigton, mentre Barbossa rimane nella grotta con alcuni suoi uomini, Jack e Will. Jack, anch'egli un Non-Morto per aver sottratto dal forziere una delle monete, affronta in duello Barbossa, mentre Will cerca di tenere a bada gli altri pirati. Ad un certo punto Jack si fa un taglio sulla mano, bagna col suo sangue la moneta prelevata dal forziere e la lancia a Will, il quale a sua volta la bagna col suo sangue e la fa cadere nel forziere. Nel frattempo Jack colpisce con un proiettile Barbossa che, venuta meno la maledizione, muore. Anche gli altri pirati diventano mortali e quindi muoiono o si arrendono a Norrington.

Will ed Elizabeth tornano a Port Royal, mentre Jack viene arrestato da Norrington e condannato a morte per pirateria. Ma Jack, grazie all'aiuto di Will ed Elizabeth, sfugge ancora una volta a Norrigton e salpa a bordo della sua amata Perla Nera.

Dopo i titoli di coda appare una scena supplementare, che ha luogo all'interno dell'Isla de Muerta, dove si vede la scimmia di Barbossa nuotare fino al corpo del suo padrone morto, arrampicarsi sul forziere di pietra contentente i medaglioni maledetti e prenderne uno. Rubando il medaglione dal forziere la scimmia torna ad essere maledetta, e come tale appare nelle pellicole successive.